“垃圾”DNA可能隱藏著開關(guān)，使阿爾茨海默病得以發(fā)作

影響細(xì)胞基因活性的DNA“開關(guān)”可能對(duì)理解和治療至關(guān)重要阿爾茨海默病研究人員在專門的腦細(xì)胞中識(shí)別出150多個(gè)控制信號(hào)，這些細(xì)胞稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞。

星形膠質(zhì)細(xì)胞為一種通常會(huì)受損的神經(jīng)元在阿爾茨海默病.這些輔助細(xì)胞之前已被鏈接研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅可能失去幫助，甚至可能有害。

這項(xiàng)由澳大利亞新南威爾士大學(xué)（UNSW）團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的新研究，有望為星形膠質(zhì)細(xì)胞失效的原因并讓阿爾茨海默病發(fā)作——甚至有可能學(xué)會(huì)如何進(jìn)行修復(fù)。

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新發(fā)現(xiàn)涉及被稱為增強(qiáng)子（促進(jìn)基因表達(dá)的開關(guān)）和調(diào)控相互作用（增強(qiáng)子與其控制基因之間的信號(hào)）。

增強(qiáng)子位于我們DNA的非編碼或所謂垃圾部分：有這里沒(méi)有真正的基因但實(shí)際上有許多生物學(xué)上的調(diào)節(jié)器和杠桿控制著基因。

“當(dāng)研究人員尋找能解釋高血壓等疾病的基因變化時(shí)，糖尿病——還有像阿爾茨海默病這樣的精神和神經(jīng)退行性疾病——我們往往不是基因本身發(fā)生變化，而是介于兩者之間。”他說(shuō)新南威爾士大學(xué)分子生物學(xué)家伊琳娜·沃伊尼亞古。

研究人員使用了一種名為CRISPRi的遺傳工具，可以靜音DNA片段，無(wú)需永久切斷它們.該工具被用來(lái)研究實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，測(cè)試了近千個(gè)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能DNA區(qū)域被認(rèn)為含有增強(qiáng)劑。

增強(qiáng)子通常遠(yuǎn)離它們控制的基因，因此難以研究以及目錄——因此能夠直接獲得連接性和信號(hào)傳遞的證據(jù)跨基因組非常重要。

“我們用CRISPRi關(guān)閉星形膠質(zhì)細(xì)胞中的潛在增強(qiáng)子，看看是否改變了基因表達(dá)，”他說(shuō)分子遺傳學(xué)家妮可·格林，來(lái)自新南威爾士大學(xué)?！叭绻娴挠校俏覀兙椭勒业搅斯δ茉鰪?qiáng)子，就能找出它控制的基因——或多條基因?！?/p>

“我們測(cè)試的大約150種潛在增強(qiáng)劑都是這樣。值得注意的是，這些功能增強(qiáng)劑中有很大一部分控制了與阿爾茨海默病相關(guān)的基因。”

隨著潛在序列的識(shí)別，人工智能系統(tǒng)現(xiàn)在可以訓(xùn)練以發(fā)現(xiàn)更多增強(qiáng)子。未來(lái)，這些DNA線路圖應(yīng)該更容易更快地拼湊起來(lái)。

“我們還沒(méi)談到療法，但除非你先理解電路圖，否則無(wú)法開發(fā)。這正是我們對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞基因調(diào)控回路的更深入了解?！?a>他說(shuō)沃伊尼古。

需要注意的是，這里識(shí)別的增強(qiáng)子是星形膠質(zhì)細(xì)胞特有的，需要更多實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這些增強(qiáng)子在星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活躍時(shí)是否與阿爾茨海默病患者類似。

阿爾茨海默病極其復(fù)雜而失控的星形膠質(zhì)細(xì)胞——以及調(diào)控它們的基因——只是更大圖景的一部分。然而，這項(xiàng)研究代表了對(duì)相關(guān)基因及其可能被調(diào)整以預(yù)防阿爾茨海默病的又一重大進(jìn)展。

該研究已發(fā)表于自然神經(jīng)科學(xué).

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