基因療法可以恢復(fù)成人的聽(tīng)力，史無(wú)前例的試驗(yàn)顯示

為止每 1000 名新生兒中就有 3 名一只或兩只耳朵聽(tīng)力減退。雖然人工耳蝸為這些孩子帶來(lái)了巨大的希望，但它需要侵入性手術(shù)。這些植入物還無(wú)法完全復(fù)制自然聽(tīng)覺(jué)的細(xì)微差別。

但最近的研究我和我的同事進(jìn)行的研究表明，一種基因療法可以成功地恢復(fù)先天性耳聾的幼兒和年輕人的聽(tīng)力。

我們的研究特別關(guān)注OTOF 相關(guān)耳聾.這種情況是由 OTOF 基因突變引起的，該基因產(chǎn)生Otoferlin 蛋白– 一種對(duì)聽(tīng)力至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。

該蛋白質(zhì)將聽(tīng)覺(jué)信號(hào)從內(nèi)耳傳遞到大腦。當(dāng)這個(gè)基因發(fā)生突變時(shí)，這種傳遞就會(huì)崩潰，導(dǎo)致從出生開(kāi)始就出現(xiàn)嚴(yán)重的聽(tīng)力損失。

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與其他類(lèi)型的遺傳性耳聾不同，OTOF 突變的人在內(nèi)耳中具有健康的聽(tīng)力結(jié)構(gòu)——問(wèn)題僅僅在于一個(gè)關(guān)鍵基因無(wú)法正常工作。

這使它成為基因治療的理想候選者：如果你能修復(fù)有缺陷的基因，現(xiàn)有的健康結(jié)構(gòu)應(yīng)該能夠恢復(fù)聽(tīng)力。

在我們的研究中，我們使用了修改后的病毒作為一種遞送系統(tǒng)，將 OTOF 基因的工作拷貝直接攜帶到內(nèi)耳的聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞中。病毒就像一個(gè)分子信使，將基因修復(fù)準(zhǔn)確地送到需要的地方。

修改后的病毒首先將自己附著在毛細(xì)胞的表面，然后說(shuō)服細(xì)胞將它們整個(gè)吞下。

一旦進(jìn)入，它們就會(huì)搭上細(xì)胞的自然運(yùn)輸系統(tǒng)，一直到它的控制中心（細(xì)胞核）。在那里，他們最終將 otoferlin 的遺傳指令釋放到聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元。

我們的團(tuán)隊(duì)之前曾對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和幼兒（5 歲和 8 歲）進(jìn)行過(guò)研究，證實(shí)病毒療法是安全的。我們還能夠說(shuō)明療法的恢復(fù)聽(tīng)力的潛力– 有時(shí)達(dá)到接近正常的水平。

但關(guān)于這種療法是否對(duì)老年患者有效——以及患者接受治療的最佳年齡——仍然存在關(guān)鍵問(wèn)題。

為了回答這些問(wèn)題，我們擴(kuò)展了臨床試驗(yàn)在五家醫(yī)院，招募了 10 名年齡在 1 至 24 歲之間的參與者。所有患者均被診斷患有 OTOF 相關(guān)耳聾。將病毒療法注射到內(nèi)耳每個(gè)參與者的

在研究的 12 個(gè)月期間，我們通過(guò)耳部檢查和血液檢查密切監(jiān)測(cè)安全性。使用客觀腦干反應(yīng)測(cè)試和行為聽(tīng)力評(píng)估來(lái)衡量聽(tīng)力改善。

從腦干反應(yīng)測(cè)試中，患者聽(tīng)到快速的咔嗒聲或不同音調(diào)的短促嗶嗶聲，同時(shí)傳感器測(cè)量大腦的自動(dòng)電反應(yīng)。

在另一項(xiàng)測(cè)試中，患者聽(tīng)到不同音高的恒定、穩(wěn)定的音調(diào)，同時(shí)計(jì)算機(jī)分析腦電波以查看他們是否自動(dòng)跟隨這些聲音的節(jié)奏。

對(duì)于行為聽(tīng)力評(píng)估，患者戴上耳機(jī)并聽(tīng)到不同音調(diào)的微弱嗶嗶聲。每次聽(tīng)到嗶嗶聲時(shí)，他們都會(huì)按下按鈕或舉手 - 無(wú)論多么微弱。

聽(tīng)力改善既迅速又顯著——尤其是在年輕參與者中。在治療的第一個(gè)月內(nèi)，客觀腦干反應(yīng)測(cè)試的平均總聽(tīng)力改善達(dá)到 62%，行為聽(tīng)力評(píng)估達(dá)到 78%。

兩名參與者實(shí)現(xiàn)了接近正常的言語(yǔ)感知。一名 7 歲參與者的家長(zhǎng)說(shuō)，她的孩子在治療后僅三天就可以聽(tīng)到聲音。

在 12 個(gè)月的研究期間，10 名患者出現(xiàn)了非常輕微至中度的副作用。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少。至關(guān)重要的是，未觀察到嚴(yán)重的不良事件。這證實(shí)了這種基于病毒的基因療法的良好安全性。

治療遺傳性耳聾

這是首次在患有 OTOF 相關(guān)耳聾的青少年和成年患者中取得此類(lèi)結(jié)果。

研究結(jié)果還揭示了對(duì)理想治療窗口的重要見(jiàn)解，其中 5 至 8 歲的兒童顯示出最顯著的好處。

雖然年幼的兒童和年長(zhǎng)的參與者也表現(xiàn)出改善，但他們的恢復(fù)并不那么顯著。這些在年幼兒童中產(chǎn)生的反直覺(jué)結(jié)果令人驚訝。

盡管在早期保持內(nèi)耳完整性和功能理論上應(yīng)該可以預(yù)測(cè)對(duì)基因療法的更好反應(yīng)，但這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦處理新恢復(fù)的聲音的能力可能因年齡而異。其原因尚不清楚。

這次試驗(yàn)是一個(gè)里程碑。通過(guò)彌合動(dòng)物和人類(lèi)研究以及不同年齡的不同患者之間的差距，我們正在進(jìn)入遺傳性耳聾治療的新時(shí)代。

盡管這種療法的效果能持續(xù)多久仍然存在疑問(wèn)，但隨著基因療法的不斷發(fā)展，治愈（而不僅僅是管理）遺傳性聽(tīng)力損失的可能性正在成為現(xiàn)實(shí)。

與 OTOF 相關(guān)的耳聾只是一個(gè)開(kāi)始。我們與其他研究團(tuán)隊(duì)一起，正在努力開(kāi)發(fā)針對(duì)他人、更常見(jiàn)的基因他們是與聽(tīng)力損失有關(guān).

這些治療起來(lái)更復(fù)雜，但動(dòng)物研究已經(jīng)產(chǎn)生了有希望的結(jié)果。我們樂(lè)觀地認(rèn)為，未來(lái)，基因療法將可用于許多不同類(lèi)型的遺傳性耳聾。

段茂麗， 副教授， 高級(jí)顧問(wèn)，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院

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