帕金森氏癥的發(fā)現(xiàn)表明我們可能已經(jīng)有了 FDA 批準的治療方法

研究人員發(fā)現(xiàn)了腦細胞上一種稱為 Aplp1 的表面蛋白如何在傳播負責的物質(zhì)中發(fā)揮作用帕金森氏癥大腦中從一個細胞到另一個細胞的疾病。

有希望的是，F(xiàn)DA 批準了癌癥靶向另一種蛋白質(zhì)的藥物——滯后3– 與4月1– 被發(fā)現(xiàn)會阻止小鼠的這一過程。這表明帕金森氏癥的潛在治療方法可能已經(jīng)存在。

在去年發(fā)表的論文，一個國際科學家團隊詳細介紹了這兩種蛋白質(zhì)如何協(xié)同工作以幫助有毒的團塊α-突觸核蛋白蛋白質(zhì)進入腦細胞。

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“現(xiàn)在我們知道了 Aplp1 和 Lag3 如何相互作用，我們有了一種新方法來理解 α-突觸核蛋白如何促進帕金森病的疾病進展，”約翰霍普金斯大學的神經(jīng)科學家毛曉波說說將于 2024 年 6 月。

“我們的研究結(jié)果還表明，靶向這種與藥物的相互作用可以顯著減緩帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的進展?！?/p>

超過850萬人全球有帕金森氏癥，第二常見的神經(jīng)退行性疾病后阿爾茨海默氏癥.

這種疾病是進行性的，目前無法治愈，通常只有在出現(xiàn)癥狀時才會被診斷出來。這些包括震顫、僵硬、平衡問題、言語困難、睡眠模式紊亂和心理健康問題。在晚期，患者最終可能難以行走或說話。

大多數(shù)帕金森病癥狀源于參與精細運動控制的大腦區(qū)域中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的喪失或功能障礙，稱為黑質(zhì).這被認為是由路易體– 異常的蛋白質(zhì)團塊，主要由錯誤折疊的 α-突觸核蛋白組成，從一個神經(jīng)元移動到另一個神經(jīng)元。

雖然α-突觸核蛋白通常有助于神經(jīng)元交流，但當它錯誤折疊并變得不溶時，它會造成嚴重的損害。也就是說，確定這是否是帕金森病的原因或癥狀很難。

過往研究在小鼠身上發(fā)現(xiàn) Lag3 與 α-突觸核蛋白結(jié)合并在神經(jīng)元中傳播帕金森病病理學。雖然刪除 Lag3 會顯著阻礙這一過程，但它并不能完全阻止它，這表明另一種蛋白質(zhì)也與神經(jīng)元吸收錯誤折疊的 α-突觸核蛋白有關(guān)。

“我們之前的工作表明，Lag3 并不是唯一幫助神經(jīng)元吸收 α-突觸核蛋白的細胞表面蛋白，因此我們在最近的實驗中轉(zhuǎn)向了 Aplp1，”說約翰霍普金斯大學神經(jīng)科學家瓦琳娜·道森。

科學家們對缺少 Aplp1 或 Lag3 或兩者兼而有之的轉(zhuǎn)基因小鼠進行了測試。他們發(fā)現(xiàn) Aplp1 和 Lag3 可以各自獨立地幫助腦細胞吸收有害的 α-突觸核蛋白，但它們共同顯著增加了攝取。

當小鼠同時缺少 Aplp1 和 Lag3 時，進入健康腦細胞的有害 α-突觸核蛋白減少了 90%，這意味著與僅缺失一種蛋白質(zhì)相比，兩種蛋白質(zhì)缺失的情況下阻斷了更多的有害蛋白質(zhì)團塊。

研究人員給正常小鼠服用了這種藥物納武利尤單抗/relatlimab，一種含有 Lag3 的黑色素瘤藥物抗體，并發(fā)現(xiàn)它還阻止了 Aplp1 和 Lag3 的相互作用，再次幾乎完全阻斷了神經(jīng)元中致病 α-突觸核蛋白團塊的形成。

“抗 Lag3 抗體成功地阻止了 α-突觸核蛋白種子在小鼠模型中的進一步傳播，并且由于 Aplp1 與 Lag3 密切相關(guān)，因此表現(xiàn)出比 Lag3 耗竭更好的療效，”說泰德·道森，約翰·霍普金斯大學的神經(jīng)科學家。

下一步將在帕金森病和阿爾茨海默氏癥的小鼠模型上測試 Lag3 抗體——其中研究指出 Lag3也作為目標。

該研究已發(fā)表在自然通訊.

本文的早期版本發(fā)表于 2024 年 6 月。

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