科學(xué)家們終于接近亨廷頓舞蹈癥的治療方法

亨廷頓舞蹈癥（HD）長(zhǎng)期以來(lái)一直難以治愈，但新的研究終于帶來(lái)了新的希望。

亨廷頓舞蹈癥是一種進(jìn)行性遺傳性腦部疾病，影響運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情緒。醫(yī)生通常在患者出現(xiàn)明顯運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)診斷亨廷頓病，通常年齡在30-50歲之間，之后患者可存活約15-20年.

該全球流行率HD的比例約為每10萬(wàn)人中5人。雖然它沒有像阿爾茨海默病疾病，疾病開始更早之前在生活中，往往是人們還在工作和養(yǎng)育家庭的時(shí)候。

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遺憾的是，目前沒有治愈方法。但我們團(tuán)隊(duì)及其他團(tuán)隊(duì)發(fā)表的幾篇新研究論文表明，這種情況可能即將改變。

自19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)亨廷頓病以來(lái)，其成因長(zhǎng)期以來(lái)一直是個(gè)謎。但是1993年研究人員發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病是由亨廷頓（HTT）基因中三個(gè)DNA字母（C、A和G）重復(fù)擴(kuò)增引起的，從而產(chǎn)生突變的亨廷頓蛋白。

這個(gè)基因通常有一個(gè)區(qū)域反復(fù)重復(fù)字母CAG。健康人群的重復(fù)次數(shù)低于35。重復(fù)長(zhǎng)度大于39則會(huì)出現(xiàn)HD。重復(fù)次數(shù)越多，癥狀通常越早出現(xiàn)。

除了遺傳的CAG長(zhǎng)度外，該序列在患者的一生中會(huì)在某些細(xì)胞中持續(xù)擴(kuò)展，稱為體細(xì)胞擴(kuò)大。

當(dāng)時(shí)，也就是1993年，這一發(fā)現(xiàn)引起了極大的轟動(dòng)。首先，你可以確定家族中哪些有病史的親屬會(huì)得此病。

當(dāng)時(shí)在亨廷頓病診所工作的我們都非常擔(dān)心這也帶來(lái)了倫理和心理健康問題。比如，非常需要心理咨詢。

其次，人們有些誤以為很快會(huì)有治療方案。

許多研究調(diào)查了亨廷頓病基因擴(kuò)增的患者，時(shí)間在發(fā)病前15年，有些甚至在發(fā)病前25年。即使在運(yùn)動(dòng)問題出現(xiàn)之前，認(rèn)知、情緒和大腦的變化也已被發(fā)現(xiàn)。

尤其是大腦會(huì)發(fā)生變化從一個(gè)叫紋狀體的部分開始，這有助于控制運(yùn)動(dòng)。在這里，某些神經(jīng)細(xì)胞（稱為GABA能介質(zhì)棘神經(jīng)元）死亡。隨著HD的加重，傷害擴(kuò)散至其他地區(qū)比如大腦皮層，對(duì)認(rèn)知很重要，白質(zhì)連接大腦區(qū)域。

終于有了進(jìn)展

直到最近，倫敦大學(xué)學(xué)院的臨床研究人員Sarah Tabrizi和Edward Wild在亨廷頓病治療方面取得了一些令人鼓舞的成果。

盡管研究仍在等待同行評(píng)審和發(fā)表，但結(jié)果已被報(bào)道美國(guó)生物技術(shù)公司UniQure發(fā)布的新聞稿中。

在本案中，AMT-130 –一種減少毒性突變亨廷頓蛋白生成的基因療法——已為29名25至65歲、臨床確診的亨廷頓病患者使用。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中的認(rèn)知下降較慢，尤其是在處理速度和閱讀能力方面。

對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，最重要的是，一種叫做神經(jīng)絲光的蛋白質(zhì)在隨訪三年后降低，甚至低于基線水平。

這表明治療可能積極保護(hù)腦細(xì)胞避免損傷，而非單純掩蓋癥狀。希望未來(lái)能夠在疾病早期階段提供安全有效的治療。

希望攜帶亨廷頓病基因擴(kuò)增的人能改善認(rèn)知和情緒，減輕運(yùn)動(dòng)癥狀，從而改善生活質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)壽命。

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這成為我們新工作的動(dòng)力，該項(xiàng)目是倫敦大學(xué)學(xué)院與劍橋大學(xué)的合作，HD——青年成人研究.該研究招募了131人：64人為亨廷頓病基因擴(kuò)增者，67人為對(duì)照組，遠(yuǎn)早于預(yù)測(cè)發(fā)病時(shí)間，約24年。

研究收集的深入信息關(guān)于參與者的認(rèn)知、情緒和行為，以及腦部掃描和血液及其他液體檢測(cè)，以顯示他們的腦細(xì)胞健康狀況。

在這一早期階段，我們注意到神經(jīng)退行性退行性標(biāo)志物有所增加，但對(duì)腦容量和認(rèn)知的影響有限。

鑒于HD早期紋狀體回路被破壞，我們希望確定認(rèn)知靈活性——即人們?cè)诓煌椒ê鸵暯侵g切換的難易度——這一依賴該神經(jīng)回路的功能——在HD基因擴(kuò)增的早期階段是否受到影響。

事實(shí)上，我們顯示了認(rèn)知靈活性的輕微早期干擾，這是與改造相關(guān)在這些電路的連接性中。本屆也被跟進(jìn)大約4年半后，許多拍子的變化變得更加明顯。

重要的是，我們與格拉斯哥大學(xué)合作，展示了體細(xì)胞擴(kuò)展CAG序列如何在人體一生中持續(xù)在某些細(xì)胞中持續(xù)擴(kuò)展，可以提供關(guān)鍵信息。

這項(xiàng)研究首次在活體人類中顯示，體細(xì)胞擴(kuò)張?jiān)娇欤膊∵M(jìn)展越快。這可以解釋為什么一些亨廷頓基因遺傳CAG長(zhǎng)度相同的人，疾病發(fā)病的發(fā)病情況仍然不同。

當(dāng)時(shí)認(rèn)知缺陷很明顯，盡管它們處于特定的認(rèn)知過(guò)程。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了CAG序列擴(kuò)張者的早期持續(xù)注意力缺陷，這些缺陷與下額回（參與注意力）腦回路的變化相關(guān)，遠(yuǎn)早于運(yùn)動(dòng)受影響。

有趣的是，這個(gè)腦區(qū)也與患有以下能力的人有關(guān)多動(dòng)癥正如我們?cè)?a>早期研究.這表明HD持續(xù)注意力的中斷可能反映了神經(jīng)發(fā)育過(guò)程，而非早期的神經(jīng)退行性。

這些發(fā)現(xiàn)表明，存在一個(gè)治療窗口，可能在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前數(shù)十年，在這些治療期間，HD基因擴(kuò)增者即使有可檢測(cè)到的細(xì)微早期神經(jīng)退行性變性指標(biāo)，功能依然正常。

識(shí)別這些早期疾病標(biāo)志對(duì)未來(lái)至關(guān)重要臨床試驗(yàn)以確定治療是否有效并維護(hù)生活質(zhì)量。

此外，隨著亨廷頓病監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了減緩病情惡化而非治療癥狀的藥物，這些藥物可以在早期階段實(shí)施，以改善生活質(zhì)量和福祉。

我們希望這些在亨廷頓病理解和治療上的快速進(jìn)展，在不久的將來(lái)能為患者帶來(lái)巨大益處。

芭芭拉·雅奎琳·薩哈基安臨床神經(jīng)心理學(xué)教授，劍橋大學(xué)以及克里斯特爾·蘭利，認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)博士后研究員，劍橋大學(xué)

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